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【連載】使い分けの根拠がわかる! 循環器の薬

抗血栓薬の使い分け

執筆 古川 哲史

東京医科歯科大学 難治疾患研究所 生態情報薬理学分野

心血管イベントの原因となる各種血栓の形成は、血液の凝固系と深いかかわりをもっています。そこで抗血栓薬が凝固系の特定の場所に働きかけ、凝固を抑制していくメカニズムと使い分けを解説します。

目次


1.血栓症、塞栓症に使う薬とは

 血栓症、塞栓症はどちらも血液が凝固することにより起こる疾患です。血栓症は血液の凝固(血栓)が起きた場所にとどまり、そこで症状をもたらすもの、塞栓症は血液の凝固(血栓)が起きたところから遊離して血流にのって別の場所に運ばれ、そこで血管に詰まり症状をもたらすものです。

 血栓症、塞栓症の薬は、抗血小板薬、抗凝固薬に分けられます。病棟でしばしば遭遇するのが、心房細動で心房にできた血栓が脳動脈に詰まる脳塞栓、下肢静脈にできた血栓が肺動脈に詰まる肺塞栓です。血栓は、血小板血栓とフィブリン血栓に分けられます。血小板血栓は、血小板を多く含み色が白く見えることから、白色血栓とも呼ばれます。フィブリン血栓は、赤血球を多く含み色が赤く見えるので、赤色血栓とも呼ばれます。
 
 血小板血栓ができる最初のきっかけは血小板の活性化です。血流の速いところではずり応力と呼ばれる物理的力が内皮や血球に働き、血流と内皮・血球の間に抵抗が生じます。
 
 これによって、血小板の変形などが起こり、血小板の活性化が始まります。血小板血栓は、血流が速く、ずり応力の大きな動脈に生じる血栓です。冠動脈の血栓で起こる心筋梗塞や脳動脈のアテローム血栓で起こる脳梗塞には血小板血栓が関与し、その予防には抗血小板薬が用いられます。

 赤血球の表面にはエラスターゼと呼ばれるタンパク質分解酵素が存在します。これが凝固因子Ⅸを活性化することで凝固系が作動し、フィブリン血栓ができます。赤血球膜のエラスターゼによる凝固因子Ⅸの活性化はいくつかの因子によって影響を受けます。その1つに遅い血流があります。

 したがって、フィブリン血栓は血流の遅い静脈系や左房が拡大して左房内の血流が低下したときにできやすくなります。心房細動の左房内血栓や手術後、長時間の座位による下肢深部静脈血栓の予防には抗凝固薬が用いられます。

1.抗血小板薬

(1)作用機序
 血小板が血栓形成に関与するためには、血小板が活性化される必要があります。抗血小板薬はこの血小板の活性化を抑制する薬なので、最初に血小板がどのように活性化されるのかを学びましょう。
 
 血小板の活性化の調節は、意外なことに平滑筋の収縮と弛緩のしくみと似ています。つまり、細胞内のCa2+濃度が上がると活性化され、サイクリックヌクレオチド(cAMP・cGMP)濃度が上がると不活性化されます(図1)。
 
血小板の活性化と抗血小板薬の標的部位

❶ COX-1阻害薬
 Ca2+濃度の上昇はトロンボキサンA2(TxA2)受容体とアデノシン二リン酸(ADP)受容体の1つであるP2Y1を介して行われます。COX(シクロオキシゲナーゼ)-1阻害薬はTxA2の合成を抑制することで、細胞内のCa2+濃度を下げ、血小板の活性を抑制します。

❷ PDEⅢ阻害薬
 cAMP・cGMPは別のADP受容体であるP2Y12の刺激により産生が抑制され、ホスホジエステラーゼ(PDE)により分解されます。チクロピジンはP2Y12を、PDEⅢ阻害薬はPDEをそれぞれ阻害することで、cAMP・cGMP濃度を上昇させ、血小板の活性化を抑制します。ちなみに、チクロピジンは第1世代チクロピジン、クロピドグレルは第2世代チクロピジンと呼ばれます。

(2)特に注意が必要な副作用
 いずれも出血が最も重要な副作用で、特に脳出血と消化管出血が重篤となります。前者ではろれつが回らない、手足の自由が利かない、後者では便に血が混ざる、便の色が黒くなるタール便などには注意しましょう。

 そのほか、アスピリンは消化性潰瘍やアスピリン喘息が問題となるため、腹痛や呼吸困難などの出現に気をつけましょう。
 
 チクロピジンは、再生不良性貧血、血小板減少症、無顆粒球症などの造血障害が特に重篤な副作用であり、血算検査を定期的に行う必要があります。

 PDEⅢ阻害薬では、頻拍が起こることがあり、動悸がする、心臓が弾むように感じる、などの患者さんの訴えがないか確認しましょう。

2.抗凝固薬

 主な抗凝固薬を表1に示します。
 
主な抗凝固薬

(1)作用機序
 凝固系は、血管外で血液が組織因子に接触することで凝固が開始される外因系(主に出血の凝固に関係;凝固因子Ⅲ→凝固因子Ⅶ)と、血管内で血液が傷害された内皮のコラーゲンと接することで凝固が始まる内因系(主に血管内の血栓形成に関係;凝固因子Ⅻ→Ⅺ→Ⅸ→Ⅷ)があります(図2)。

凝固系の考え方

 外因系と内因系は凝固因子Ⅹから共通系となり、Ⅹaにより活性化されたトロンビン(Ⅱa)がフィブリノーゲンをフィブリンに変換することで血液凝固が起こります(図2)。
 
 凝固因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻは、アンチトロンビンⅢにより抑制されます。

 ヘパリンは、凝固因子とアンチトロンビンⅢの結合を促進することで凝固を抑制します。凝固因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹは、γ-グルタミルカルボキシラーゼという酵素でタンパク質の切断を受け、活性型の凝固因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹaとなります。その際、補酵素として還元型のビタミンKが必要であり、この反応後は酸化型のビタミンKとなります。これを補酵素として再利用するためには、還元型のビタミンKに戻す必要があります。この酵素がビタミンK酸化還元酵素C1(VKORC1)であり、ワルファリンはこの酵素を抑制することで抗凝固作用を示します(図3)。
 
ワルファリンの作用メカニズム

 納豆やクロレラなどのビタミンKを多く含む食事をとると、ワルファリン作用が弱くなるのでこれらの食事を控えることが推奨されます。直接的トロンビン阻害薬や直接的Ⅹa阻害薬は、アンチトロンビンⅢやビタミンKとは無関係にトロンビン・Ⅹaを直接抑制します。そのため、直接(direct)という名前がついています。
 
 ちなみに、直接的トロンビン阻害薬と直接的Ⅹa阻害薬(フォンダパリヌクスを除く)は合わせて、新経口抗凝固薬(New Oral Anti-Coagulant:NOACs)、または最近はビタミンK非依存的経口抗凝固薬(Non-Vit K-dependent Oral Anti-Coagulants:NOACs)、あるいは直接経口抗凝固薬(Direct Oral Anti-Coagulants:DOACs)と呼びます。本項では、最近推奨されているDOACsを使って説明します。

(2)特に注意が必要な副作用
 抗凝固薬に共通する副作用として、頻度が高く、注意を要するものが出血です。特に脳出血と消化管出血が重篤となります。前者ではろれつが回らない、手足の自由が利かない、後者では便に血が混ざる、便の色が黒くなるタール便などには注意しましょう。

2.血栓症、塞栓症における主要な薬の使い分け

1.抗血小板薬と抗凝固薬の使い分け

 動脈内の血栓を原因とする心筋梗塞、アテローム硬化による脳梗塞、閉塞性動脈硬化症には抗血小板薬、血流の遅い静脈、左房の血栓を原因とする心房細動に伴う心原性脳塞栓、下肢静脈血栓とこれに伴う肺塞栓には抗凝固薬を使います。
 
 冠動脈疾患で冠動脈にステントの植え込みを行った患者さんでは、1年間(最近ではステントの改善により短縮傾向)はアスピリンとチクロピジンの併用を行います。これを抗血小板薬2剤併用療法(dual antiplatelet therapy:DAPT)といいます。
 
 図1で説明したように、血小板の活性化にはCa2+濃度の上昇を介する経路とcAMP・cGMP濃度の低下を介する経路があります。したがって、それぞれの経路に働きかけ阻害する代表薬のアスピリンとチクロピジンを併用するのは理にかなっています。

2.ワルファリンとDOACsの使い分け

 以前は、経口の抗凝固薬はワルファリンしかありませんでしたので、薬物治療を行う際は迷うことなくワルファリン治療を行っていました。ところが、最近はDOACsが複数使用可能となっています。
 
 学会や研究会の講演、雑誌の総説などをみると、ワルファリンよりもDOACsのほうが効果、副作用の少なさともすぐれており、ワルファリンのメリットは価格がリーズナブルなことと、弁膜症の患者さんへの適応だけのような印象を受けてしまいます。
 
 一方、DOACsの間での優劣は学会ごとに変わる印象があり、混乱するばかりです。1日1回のDOACsのほうがよいという説明で、「有効血中濃度を下回る時期があって、それがちょうどよいんだ」などと高名な先生が講演されていて、聴衆はしきりにうなずいているのですが、筆者は「申し訳ありませんが、その説明ではさっぱりわかりません」と思ってしまいます。おそらく、一長一短あるのかと思います。そこで、ここではどれがよいというのではなく、どのような判断材料があるのかを表2を見ながら整理していきます。
 
主な血管拡張薬

(1)ワルファリンの特徴
■採血によるモニタリングが必要ですが、本当に効果があるのかを実感しながら使えるという意味でのメリットもあります。
 
 モニタリングでは、プロトロンビン時間-国際標準比(international normalized ratio of prothrombin time:PT-INR)という検査値が使われます。PT-INRが高いとワルファリンの作用が強く、低いとワルファリンの作用が低いことを意味します。目安としては、PT-INR2.0~3.0(高齢者では1.6~2.6)をキープすることを目指します。

■中和薬として、ビタミンKがあることがメリットとされていますが、実際にビタミンKを使っても効果が消失するのに数時間がかかります。PT-INRが5以上になったときはビタミンK投与を行いますが、大出血が起き、急を要するときは短時間で効果を得るために、DOACsと同様に新鮮凍結血漿の投与が行われます。そのため、中和薬の存在は思ったほどメリットとはなっていないようです。

(2)DOACsの特徴
■半減期の短さは、1回の薬の飲み忘れで血栓ができてしまう可能性があるというデメリットも含んでいます。

■ダビガトラン、アピキサバンの1日2回投与は、デメリットともいえますが、血中濃度のピーク時でも極端に高濃度とならず、血中濃度が最も低くなったときでも有効血中濃度を下回らないので、きちんと効いているはず、という考え方もあるかもしれません。

■ダビガトランとエドキサバンは、腎排泄率が高いので、腎機能低下のある人では減量が必要です。あるいは腎排泄のないワルファリンのほうが安全でしょう。


◇column◆ CHADS2スコアとCHA2DS2-VAScスコア
 最近、心房細動の患者さんで血栓のできやすさを判断するスコアにCHADS2スコア()、これをさらに詳しくしたCHA2DS2-VAScスコア()というものが使われています。

 一般的には、簡易版のCHADS2スコアを用いることが多いようでスコア2以上は抗凝固薬治療が必要、0は不要、1はケースバイケースで判断します。

CHADS2スコア・CHA2DS2-VAScスコア


この記事はナース専科2017年2月号より転載しています。

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